Полученные данные позволили сформулировать теорию о направленном создании соединений, вызывающих специфическую деградацию Mcl-1 в протеасомах – внутриклеточных комплексах утилизации белков
Сотрудники Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В.
Ломоносова исследовали способ, позволяющий обойти блокировку
программируемой клеточной гибели (ПГК) в раковых клетках и
повысить эффективность терапии онкологических заболеваний.
Исследование было выполнено при поддержке Российского научного
фонда (РНФ), его результаты будут опубликованы 27 апреля в престижном научном
журнале Trends in Cell Biology (Impact factor =
18.564). Редакция журнала также приняла решение опубликовать на
обложке выпуска рисунок, иллюстрирующий полученные в данной
работе результаты.
Основной задачей терапии онкологических заболеваний является
индукция программируемой гибели клетки в опухолевых клетках с
помощью фармакологических или физических воздействий. Однако, в
процессе канцерогенеза опухолевые клетки способны вырабатывать
устойчивость к механизмам гибели. Нередко такая резистентность
обусловлена тем, что в злокачественных клетках повышен уровень
белков выживания семейства Bcl-2, которые блокируют
программируемую гибель клетки. К числу последних, в частности,
относится белок Mcl-1. Опухолевая клетка использует Mcl-1 для
быстрой адаптации к стрессовым воздействиям, защищая себя от
апоптоза, одной из разновидностей клеточной гибели. Эта
особенность делает Mcl-1 привлекательной мишенью для разработки
противопухолевых препаратов.
«В данном исследовании молодые сотрудники лаборатории
Вячеслав Сеничкин, Алена Стрелецкая и Гелина Копеина описали все
наиболее актуальные подходы, направленные на нейтрализацию Mcl-1.
В частности, особое внимание было уделено так
называемым BH3-миметикам – химическим веществам,
способным высокоаффинно и селективно связываться
с Mcl-1 и блокировать активность данного белка.
Также, путем тщательного анализа функций белка не связанных с
гибелью клеток, наши сотрудники предсказали потенциальные
побочные эффекты, ассоциированные с ингибированием Mcl-1 в
здоровых клетках, — рассказывает руководитель
лаборатории исследования механизмов апоптоза, один из авторов
исследования, профессор Борис Животовский.
— Кроме того, с помощью биоинформатических и структурных
методов исследования удалось выявить молекулярные аспекты
взаимодействия Mcl-1 с его природными антагонистами – белками
Noxa и Bim, а также с одним из синтезированных низкомолекулярных
ингибиторов. Полученные данные позволили сформулировать
теорию о направленном создании соединений, вызывающих
специфическую деградацию Mcl-1 в протеасомах – внутриклеточных
комплексах утилизации белков».
Белки семейства Bcl-2, и в их числе Mcl-1, способны вступать в
комплексы с проапоптотическими белками семейства и
препятствовать, чтобы они (белки Bax и Bak)
образовывали поры во внешней мембране митохондрий. Одна из
начальных стадий программируемой клеточной гибели оказывается
«заблокированной»: белок цитохром с не может
выйти из митохондрий и запустить каспазный каскад, ведущий к
необратимой деградации клетки. Чтобы нейтрализовать
антиапоптотическую активность Mcl-1 и снизить защиту
опухолевых клеток от апоптоза, учёные разработали специальные
химические соединения, которые подобно BH3-only белкам
связываются с Mcl-1 и блокируют его активность.
Сегодня в лаборатории исследования механизмов апоптоза на базе
факультета фундаментальной медицины МГУ учёные активно изучают
нейтрализацию Mcl-1 на различных опухолевых клеточных линиях. В
частности, сотрудники лаборатории исследуют механизмы
устойчивости клеток к фармакологическому ингибированию Mcl-1 и
возможности преодоления данной устойчивости. Систематизированные
в публикации знания помогут улучшить подходы, направленные на
нейтрализацию Mcl-1 в рамках противоопухолевой терапии.
Актуальность и необходимость проведенного исследования также
объясняется выходом низкомолекулярных ингибиторов Mcl-1 на стадии
клинических испытаний.
Пресс-служба МГУ
Иллюстрация (кликабельно): Схема работы
белков BH3-only и химических соединений, действующих по
тому же принципу. Они ингибируют белок Mcl-1 и позволяют
раковым клеткам запускать механизмы программируемой клеточной
гибели // Источник: Борис Животовский
